clinical study results of AD blood biomarker

한양대구리병원 권혁성

알츠하이머 병(Alzheimer disease, AD)은 뇌내 아밀로이드 베타(Aβ) 와 타우(tau) 축적을 특징으로 한다. AD 는 아밀로이드 베타 축적으로 시작되어, 타우 탱글을 형성하고 이어 신경세포의 손상과 인지기능의 저하로 이어지는 것으로 알려져있다. 이러한 병태생리학적 기전을 확인하기 위해서 핵의학(PET) 검사 또는 척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 검사를 시행하여 볼 수 있으나, 비용문제 및 침습성 이라는 한계점이 있어 임상에서 진행하는데 어려움이 있는게 현실이다. 특히 지방의 작은 규모의 병원 같은 경우, 고가의 검사나 침습적인 검사를 시행하는데 더욱 어려움이 있다.
이를 극복할 수 있는 방법으로 혈액에서 여러 인자(biomarker)들을 검사하여 이것이 PET 이나 CSF 검사결과와 잘 연관되는지, 그리고 치매의 종류를 감별하고, 향후 예후를 예측하는데 도움이 되는지에 대한 연구가 세계적으로 많은 관심을 받고 있다. 혈액 biomarker들의 유용성이 확인된다면 PET과 CSF검사가 가지는 한계점을 극복 할 수 있으리라 생각된다. 이에 이번 Alzheimer’s association international conference (AAIC) 2020에서, 특히 이런 혈액인자들과 연관된 부분에 관심을 가지고 참여하게 되었다.
“Clinical study results of AD blood biomarker” 라는 제목 아래 총 4명의 연자가 발표를 하였다. 첫번째 강의 (by Oskar Hansson)는 주로 tau에 대한 이야기 였다. P-tau181의 경우 인지기능이 정상인 amyoid positive 환자에서 CSF 와 plasma의 농도가 잘 correlation하였으며, Tau PET 과 plasma p-tau 181도 잘 연관 되었다 (Janelidze S, Mattson N et al. Nat Med. 2020;26:379-386). 특히 baseline p-tau 181이 높을 경우 향후 AD dementia 로 진행될 가능성이 높다는 내용은 매우 흥미로운 부분 이었다. 여기에 더해 p-tau217같은 경우에는 p-tau181보다 CU, MCI, AD를 잘 구분해 주었으며, tau PET과의 correlation이 p-tau181보다 더 높음을 보여 주었다 (Janelidze S, et al. Nat Commun. 2020;11:1683). 이외에도 AD환자에서 plasma p-tau217이 tangle density score와 잘 correlation 하고 AD와 non-AD를 감별하는데 유용함을 발표하였다 (Palmqvist S, JAMA. 2020;324:772-781). 마지막으로 발표되지 않은 내용으로 p-tau217이 CU, MCI, AD 모두에서 amyloid 양성인 경우 시간이 지날수록 linear 하게 증가함을 보여주었다.
두번째 강의 (by Suzanne E Schindler)는 amyloid 이야기와 tau 이야기를 주로 하였으며, Aβ42/Aβ40 값이 PET 양성여부에 따라 차이를 보이고, 그 값이 낮은 경우 시간이 지날수록 PET에서 amyloid 양성이 되는 비율이 높음을 이야기 해 주었다. 이를 통하여 향후 “SEABIRD”라는 cohort를 모으고 있으며, Aβ42/Aβ40, APOE, MRI, PET 검사를 시행하고 있다고 하였다.
세번째 강의 (by Kaj Blennow)도 핵심 주제는 p-tau 였다. 우선은 첫번째 강의 내용과 비슷하게 p-tau 181의 유용성 (다른 치매와의 감별, PET과의 correlation, 그리고 CU, MCI, AD 의 감별)에 대해 이야기 하였다. 이후 이런 내용들을 다른 4개의 큰 cohot에서도 마찬가지로 나옴을 보여주었다 (Karkari TK et al, Lancet Neurol. 2020;19:422-433). 더 나아가 Tau 의 isomer들 (181, 217, 231)이 CSF 내에서 서로 잘 correlation 됨을 보여주었다 (Suarez-Calvet M et al. 2020, in press).
마지막 강의 (by Elisabeth H Thjssen)의 경우 Amyloid, p-tau, NFL, GFAP 네가지 biomaker와 AD 의 관계를 주제로 발표하였다. 아직 뚜렷한 결과를 제시하지 못한 아쉬움이 있었지만, 이런 biomarker들의 조합이 향후 유용하게 쓰일 수 있음을 보여주고, Simoa hombrew에서 이들을 동시에 측정할 수 있는 kit 를 개발중이라는 내용이 흥미로웠다. 또한 GFAP (astrocytosis marker)의 경우에도 Amylid PET 양성여부를 감별하는데 도움이 줄 수 있다는 내용을 이야기하였다 (Verberk et al. submitted.)
앞으로 이러한 혈액 biomarker들에 대한 연구가 더 활발해 지고 상용화 되어, 치매 환자의 진단에 도움을 줄 수 있기를 기대하여 보며, 본원을 포함한 우리나라 연구진도 이에 한 역할을 하기를 기대해 본다.

Blood based biomarkers to predict current and future Alzheimer’s disease (Randall Bateman)

성남시노인보건센터 박소희

• Amyloid

  • AIBL, BioFinder, ADNI의 데이터에서 plasma Aβ42/40 가 amyloid PET status를 잘 반영한다는 것을 알 수 있었고, APOE4와 combind했을 때 그 accuracy가 증가했다.
  • Plasma Aβ42/40를 정상인지군에서 보았을 때 CSF 또는 PET status를 역시 비슷한 accuracy로 반영하였고, age와 APOE4를 combind했을 때 역시 AUC값 0.95까지 증가했다. 중요한 것은 amyloid PET 음성이었다가 양성으로 바뀌는 converter그룹의 특징을 살펴보면, amyloid PET양성이었던 군 만큼 baseline plasma Aβ42/40 level이 낮았으며, 특히 blood test 양성이면서 amyloid PET 음성이었던 군은 추후 amyloid PET 양성으로 바뀌는 risk가 15배 정도 증가하였다는 것인데, 이것은 정상인지군에서 amyloid PET 변화 이전에 plasma에서의 변화가 선행된다는 것을 의미하며 screening tool 로서의 가치를 시사하는 것을 뜻한다. References
    Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Li Y, Gordon BA, Holtzman DM, Morris
    JC, Benzinger TL, Xiong C, Fagan AM, Bateman RJ.High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology. 2019 Oct 22;93(17):e1647-e1659. Epub 2019 Aug 1 PubMed.

• Tau

  • DIAN cohort를 이용하여 CSF ptau의 longitudinal change를 살펴보았을 때, amyloid 축적 → pTau217, pTau181 증가 → pT205 → total Tau 순으로 축적되는 것을 알 수 있었고, 특히 pTau217이 amyloid status를 가장 잘 예측하는 것을 알 수 있었다.
  • BioFinder cohort에서는 plasma pTau181 양성군이 음성군에 비해 AD conversion rate가 높았으며 Braak staging을 반영하되 특히 AD specific한 경향을 보였다.
  • 또한 정상군, AD군, MAPT carriers군에서 plasma pTau181를 분석해보았을 때, FTP PET status와 잘 matching되었고, AD specific한 3R/4R tau와 correlation이 잘 되었으며, 다른 신경퇴행성질환에 비해 AD에서 특히 matching이 잘 되는 것이 보여져 AD-like tau pathology의 specific binding properties로서의 가치를 시사했다. References
    Barthélemy, N.R., Bateman, R.J., Hirtz, C. et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217 outperforms
    T181 as a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer’s disease and PET amyloid-positive patient identification. Alz Res Therapy 12, 26 (2020). https://doi.org/10.1186/s13195-020-00596-4
    Jones DT, Knopman DS, Graff-Radford J, et al. In vivo 18F-AV-1451 tau PET signal in MAPT mutation carriers varies by expected tau isoforms. Neurology. 2018;90(11):e947-e954.doi:10.1212/WNL.0000000000005117
    Thijssen, E.H., La Joie, R., Wolf, A. et al. Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Nat Med 26, 387–397 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0762-2

• Neurofilament light chain

  • 혈액 NfL 이 AD에서 어떤 의미인지 12개의 논문을 meta-analysis한 연구에서는, 정상군과 AD를 구분하는데 가치가 증명되었으나, 다른 여러 신경퇴행성질환에서도 증가하는 non-specific marker 이면서 또한 progression이나 treatment response를 보는 down-stream marker로 효과적일 수 있겠다.
  • 또한 DIAN 연구에서 serum NfL level을 본 연구에서는 증상 발생 7년 전부터 mutation과 non-carrier를 구별할 수 있고, NfL level의 증가속도가 pre-symptomatic에서 symptomatic으로 conversion하는 시기에 가장 빨랐다. 또한 serum NfL은 cortical thinning과 cognitive change를 반영하기도 하여, pre-symptomatic stage에 progression과 brain neurodegeneration을 예측하는 인자로 사용될 수 있음을 증명하였다. 하지만 LOAD에서는 old age 및 여러 comorbidities로 인해 NfL level에 영향이 많을 것이 예상되어 familial EOAD와는 결과에 차이가 있을 것으로 예상된다. References
    Forgrave LM, Ma M, Best JR, DeMarco ML. The diagnostic performance of neurofilament
    light chain in CSF and blood for Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, and amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement (Amst). 2019;11:730-743. Published 2019 Nov 4. doi:10.1016/j.dadm.2019.08.009
    Bacioglu, Mehtap et al. Neurofilament Light Chain in Blood and CSF as Marker of Disease Progression in Mouse Models and in Neurodegenerative Diseases Neuron, Volume 91, Issue 1, 56 – 66, JULY 06, 2016 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.05.018
    Preische, O., Schultz, S.A., Apel, A. et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nat Med 25, 277–283 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-018-0304-3

The role of microglia activation in the development of Amyloid and tau pathology in Alzheimer’s disease

서울아산병원 김형지

• Higher TREM2 levels and microglia activation associated with slower rates of amyloid PET increase in human and transgenic mouse model of β-amyloid. Speaker: Micheal Ewers

  • Soluble TREM2수치가 높고, 미세아교세포(microglia) PET의 전반적인 활성화는 β-amyloid병리의 진행이 늦춰지는 것과 연관성이 있다.
  • Soluble TREM2는 또한 낮은 tau burden과 연관성이 있다.
  • Soluble TREM2와 연관된 미세아교세포의 활성화는 β-amyloid, tau와 관련된 인지기능의 저하에 회복력(resilience)로써 기능할 것으로 생각된다. References
    1) Ewers M, Franzmeier N, Suarez-Calvet M, et al. Increased soluble TREM2 in cerebrospinal fluid is associated with reduced cognitive and clinical decline in Alzheimer's disease. Sci Transl Med 2019;11.
    2) Ewers M, Biechele G, Suarez-Calvet M, et al. Higher CSF sTREM2 and microglia activation are associated with slower rates of beta-amyloid accumulation. EMBO Mol Med 2020;12:e12308.

• Innate immune activation of the NRLP3 inflammasome pathway drives tau pathology Speaker: Christina Ising

  • Loss of function NRLP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3)이 tau 병리의 확산을 막아주는 것을 확인하였다.
  • NRLP3가 tau병리의 발생에 중요한 역할을 하는 phosphatases와 kinases의 활성화를 조절한다.
  • NRPL3가 β-amyloid와 연관된 tau병리의 진행에 또한 관련되어 있다 References
    1) Ising C, Venegas C, Zhang S, et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature 2019;575:669-73.

• Neuroinflammation imposes vulnerability to tau proprgation Speaker: Pedro Rosa-Neto

  • 신경계의 염증 반응(neuroinflammation) 특히, 미세아교세포의 활성화가 tau병리의 확산에 있어 중요한 역할을 수행한다.
  • 미세아교세포의 활성화를 반영하는 TSPO PET에서 내측 측두엽, 기저 신피질, 뒤측 띄이랑 부위 활성화는 tau병리의 확산을 직접적으로 반영할 수 있는 지표로 확인되었다. References
    1) Zhang H, Ng KP, Therriault J, et al. Cerebrospinal fluid phosphorylated tau, visinin-like protein-1, and chitinase-3-like protein 1 in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Transl Neurodegener 2018;7:23.

• The prognostic role of microglia and tau PET in Alzheimer’s diseaes - the prognostic value of in vivo [11C]PK1195 PET of microglial activation in Alzheimer’s disease Speaker: Maura Malpett

  • 미세아교세포의 활성화를 나타내는 PET소견은 알츠하이머 환자에서의 예후를 평가하는데 유용하게 사용될 수 있으며 tau PET과 함께 하면 효용성은 더 증대된다
  • 특히 측두-두정엽의 tau, 전측두엽(anterior tempora)의 미세아교세포 활성소견이 의미있는 소견이다 References
    1) Malpetti M, Kievit RA, Passamonti L, et al. Microglial activation and tau burden predict cognitive decline in Alzheimer's disease. Brain 2020;143:1588-602.