Using Digital Technology to Drive Clinical Innovation in Brain-Behavior Relationships: A New Era in Neuropsychology

신촌 세브란스병원 양소정

• Working Memory and Mild Cognitive Impairment: Digital Intra-Response Latency, Subcortical Nuclei, and Neuropsychological Test Performance (David J. Libon)

  • 5자릿수 digit span test backward를 MCI(22명)와 non-MCI(36명)에게 시행. 정반응만 분석. 총 반응소요시간은 통계적으로 유의미하지 않았으나 각 숫자 사이의 latency의 경우 non-MCI는 position2와 position4에서 오래 걸렸고, MCI는 position3에서 좀 더 고민하였음.
  • Position1 vs. position3 ratio (position1/(position1+position3)로 regression analysis한 결과, slower latency가 우수한 visuospatial index(JOLO, Bender)와 연관 있었음. 또한 이 ratio는 thalamus와 cau- date의 volume이 큰 것과 correlation을 보임.
  • Fuster의 이론과 연결지어 해석할 경우 다음과 같음: Position 1&2 = working memory / Position 3 = preparatory set / Position 3&4 = response inhibition

• Repeated memory-based assessments: Implications for clinical trials and practice (Kathryn V. Papp)

  • Boston Remote Assessment for Neurocognitive Health (BRANCH) 스마트폰 앱으로 MCI(20명)와 정상군(58명) 노인들을 평가. Categories test, Face name occupation test, Groceries test, Signs test 시행. BRANCH의 높은 점수는 Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite-5(PACC) 고득점과 상관을 보임. 특히 Face Name test와 Signs test가 MCI를 감별해주는 검사였음.
  • Learning curve를 보기 위한 집단(32명)에게는 Face name occupation test, Groceries test를 5일 연속으로 시행. Sample size가 작아서인지 통계적으로 유의미한 수준은 아니었지만 각 검사에서의 학습곡선이 가파를수록 PACC 점수도 높았음.

• Remote cognitive assessment approaches in the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) (Jason Hassenstab)

  • “One-shot” assessment의 오류를 방지하기 위해 짧은 검사들을 여러 번 시행하는 Ambulatory research in cognition (ARC) 스마트폰 앱. 일주일간 시행. 매일 4회기씩. 한 회기는 3분 이내. Grids test, Symbols test, Prices test로 구성됨. Between-person reliability(0.90 이상)는 symbols test가 가장 높음. 검사 adherence(참여율)는 56%로 낮은 편. Grids test는 중간에 지시문을 변경해야 하는 문제가 있었으나, 지시문 수정 후 test-retest reliability와 longitudinal performance가 모두 적절하였음.

  • 이 밖에도 DIAN study에서 차용하려고 preliminary하게 시행해본 검사들:

    • Online Repeatable Cognitive Assessment (ORCA): Aβ+와 Aβ- 노인들이 통상적인 기억력검사에선 차이가 없었으나 ORCA의 한자학습 과제에서 나타난 학습곡선상으로는 Aβ+집단의 학습이 더뎠음 (Baker et al. (2020) Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 참조).
    • Accelerated long term forgetting (ALF): Immediate recall → 30분 뒤 delayed recall → 7일 후 또 delayed recall (Weston et al. (2018) Lancet Neurology 참조). DIAN study에서는 Word list test와 Card flip test를 6일 후 delayed recall 시켜보았을 때 의미 있는 결과를 얻음.

• Global challenges in cognitive assessment: How technology will drive neuropsychologists to the forefront (Rhoda Au)

  • MCI 환자의 진단 전/후 음성녹음 파일을 비교분석 시, 두 시점에서 모두 동일하게 정반응을 말하고 있지만 voice quality의 차이를 보임. 이러한 음성의 질적 분석은 나이, 학력, 문화, 언어를 초월하여 연구가 가능한, 강력한 tool이 될 수 있음.
  • 이와 같은 passive engagement technology의 좋은 예는 스마트폰을 사용할 때 백그라운드에서 수동적으로 얻어지는 정보들임. 병원에서 모은 gold standard data로 모델을 만들어 놓고, 거기에 passive engagement technology를 적용하여, 궁극적으로는 자연적인 주거환경과 연결시킴. 생활 속에서 인지기능 저하를 감지해낼 수 있는 프로그램으로는 Lumosity, Neurametrix, EMERALD 등이 있음.
  • 더 나아가서는 국제적으로 정보를 연결하고 공동연구를 할 수 있는 인프라를 구축하면 좋을 듯.

Tau and memory in the temporal lobe: Insights into the beginning of Alzheimer’s disease

강북삼성병원 정하나

• Functional neuroanatomy of episodic memory in the human brain

  Entorhinal cortex(EC)의 tau PET signal이 episodic memory가 나쁠 것을 가장 잘 예측해준다. Anterior-Temporal(AT) network의 정보는 perirhinal cortex로 향하고, entorhinal cortex의 anterior와 lateral 부분과 더 연결되어 있으며(alEC), object memory processing 동안 더 활성화된다. Posterior-Medial(PM) network의 정보는 parahippocampal cortex로 향하고, entorhinal cortex의 medial과 posterior 부분과 더 연결되어 있으며(pmEC), scene memory processing 동안 더 활성화된다. Tau와 amyloid beta는 AT와 PM network에서 각각 object/scene mnemonic discrimination의 specific deficits에 영향을 미친다.

  References

  • Braak, H., Alafuzoff, I., Arzberger, T., Kretzschmar, H., & Del Tredici, K. (2006). Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry. Acta neuropathologica, 112(4), 389–404.
  • Maass, A., Lockhart, SN., Harrison, TM., Bell, RK., Mellinger, T., Swinnerton, K., Baker, SL., Rabinovici, GD., Jagust, WJ. (2018). Entorhinal Tau Pathology, Episodic Memory Decline, and Neurodegeneration in Aging. J Neurosci. 38(3), 530-543.
  • Berron, D., Neumann, K., Maass, A., Sch+tze, H., Fliessbach, K., Kiven, V., Jessen, F., Sauvage, M., Kumaran, D., D+zel, E. (2018). Age-related functional changes in domain-specific medial temporal lobe pathways. Neurobiol Aging, 65, 86-97.
  • Maass, A., Berron, D., Harrison, T., Adams, J., Renaud La Joie, Baker, S., Mellinger, T., Bell, R., Swinnerton, K., Inglis, B., Rabinovici, G., D+zel, E., Jagust, WJ. (2019). Alzheimer’s pathology targets distinct memory networks in the ageing brain, Brain, 142(8), 2492–2509.
  • Lowe, V. J., Bruinsma, T. J., Wiste, H. J., Min, H. K., Weigand, S. D., Fang, P., Senjem, M. L., Therneau, T. M., Boeve, B. F., Josephs, K. A., Pandey, M. K., Murray, M. E., Kantarci, K., Jones, D. T., Vemuri, P., Graff-Radford, J., Schwarz, C. G., Machulda, M. M., Mielke, M. M., Roberts, R. O., … Jack, C. R., Jr (2019). Cross-sectional associations of tau-PET signal with cognition in cognitively unimpaired adults. Neurology, 93(1), e29–e39.

• Tau, neural function and episodic memory in the human medial temporal lobe

  Cognitively unimpaired(CU) 사람들은 medial temporal lobe(MTL)에 tau가 많을수록 기억 수행은 상대적으로 더 나빴으나, MTL atrophy와는 관련이 없었다. MTL-AT system에 early disconnection이 나타나고, MTL-PM system disconnection으로 develop되는데, 이는 하나의 continuum으로 보여진다. Functional connectivity(FC)의 early changes는 CU의 기억 손상과 미 래 기억 저하와 관련이 있다. White matter tract integrity와 entorhinal thickness와 같은 structural damage는 CU와 관련이 없었으나 MCI 환자의 경우 functional connectivity와 관련이 있었다.

  References

  • Berron, D., Van Westen, D., Ossenkoppele, R., Strandberg, O., Hansson, O. (2020). Medial temporal lobe connectivity and its associations with cognition in early Alzheimer’s disease, Brain, 143(4), 1233–1248.
  • Berron, D., Neumann, K., Maass, A., Sch+tze, H., Fliessbach, K., Kiven, V., Jessen, F., Sauvage, M., Kumaran, D., D+zel, E. (2018). Age-related functional changes in domain-specific medial temporal lobe pathways. Neurobiol Aging. 65, 86-97.

• Tracking the origin of tau spread in the brain

  alEC FC pattern과 pmEC FC pattern은 overlap되는 경우가 거의 없고, 확연히 다르다. CU에게서 alEC가 pmEC보다 tau deposition이 더 많았고, alEC는 tau pathology의 epicenter역할을 하는 것으로 보여진다. Tau는 alEC에서 pm region으로 indirectly spread 하는 것으로 생각된다. Retrosplenial cortex(RsC)와 hippocampus(HC)가 강한 connectivity를 가지고, medial parietal lobe tau와 RsC-HC connectivity과 관련이 있었던 바, tau가 hippocampus에서 medial parietal lobe까지 spread하는 것으로 여긴다.

  References

  • Adams, J. N., Maass, A., Harrison, T. M., Baker, S. L., & Jagust, W. J. (2019). Cortical tau deposition follows patterns of entorhinal functional connectivity in aging. eLife, 8, e49132.
  • Ritchey, M., Libby, L. A., & Ranganath, C. (2015). Cortico-hippocampal systems involved in memory and cognition: the PMAT framework. Progress in brain research, 219, 45–64.

• Tau and memory in the temporal lobe: insight into beginning of Alzheimer’s disease

  Locus coeruleus(LC)는 precortical phase의 좀 더 이른 단계에 hyperphosphorylated tau inclusion가 나타나고, brain stem부터 시작해서 EC와 anatomic connections로 tau tangle이 spread되는 것으로 생각된다. Special MR sequence를 사용해서 LC의 hyperintense signal을 visualizing했고, hyperintense signal은 LC의 neuronal density를 reflect한다(Harvard Aging Brain Study). LC intensity가 낮을수록 bilateral EC의 tau는 더 많았다. LC intensity와 tau의 관계는 Aβ가 많은 사람에게 더 강하게 나타났다. LC intensity가 낮을수록 기억 과제의 수행이 더 나빴고, 특히 인출 과정의 수행이 더 나빴다. EC와 surrounding regions의 tau가 LC intensity와 memory performance의 관계에서 mediation effect도 있었다.

  References

  • Theofilas, P., Ehrenberg, A. J., Dunlop, S., Di Lorenzo Alho, A. T., Nguy, A., Leite, R., Rodriguez, R. D., Mejia, M. B., Suemoto, C. K., Ferretti-Rebustini, R., Polichiso, L., Nascimento, C. F., Seeley, W. W., Nitrini, R., Pasqualucci, C. A., Jacob Filho, W., Rueb, U., Neuhaus, J., Heinsen, H., & Grinberg, L. T. (2017). Locus coeruleus volume and cell population changes during Alzheimer's disease progression: A stereological study in human postmortem brains with potential implication for early-stage biomarker discovery. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 13(3), 236–246.

Neuropsychology: Neuropsychological Correlates Of Pathology: Novel And Standard Cognitive Markers Of Disease

서울아산병원 한노을

• Cross-sectional differences in symptomatic presentation and cognitive performance among participants with LATE-NC compared to FTLD-TDP (Merilee Teylan)

  FTLD-TDP는 LATE-NC에 비해 language symptoms, apathy, disinhibition, personality change를 더욱 보고하고 LATE-NC는 FTLD-TDP에 비해 visuospatial symptoms, V/H, delusion을 더욱 보고하였습니다. Cognitive performance를 비교해본 결과, mild stage(CDR 0.5-1)에서 LATE-NC 그룹은 FTLD-TDP에 비해 language(semantic memory) 기능이 비교적 보존되고 있는 것으로 나타났습니다. Nelson PT et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain 2019; 142(6):1503-1527.

• Deficits in short-term learning, amyloid and hippocampal volume in cognitively normal adults (Yen Ying Lim)

  Amyloid negative그룹이 positive그룹에 비해 learning effect 가 더욱 크게 나타났습니다. Centiloid가 높아질수록 학습률은 낮아졌고, amyloid positive 그룹은 ventricle volume이 클수록 hippocampal volume 작을수록 학습률이 낮아졌으나 amyloid negative그룹은 brain volume과 학습률에 상관이 없는 것으로 나타났습니다.
  Lim et al. Effect of amyloid on memory and non-memory decline from preclinical to clinical Alzheimer's disease. Brain 2014; Jan;137(Pt 1): 221-31.
  Baker et al. Visual paired associate learning deficits associated with elevated beta-amyloid in cognitively normal older adults. Neuropsychology 2019; 33(7): 964–974.

• Cardiovascular Risk, Brain Atrophy and Cognitive Function: Data from the Diabetes and Dementia (D2) Study (Rebecca Singleton)

  High Framingham Risk Score group이 low Framingham Risk Score group 에 비해 total brain volume이 유의하게 작게 나타났고, language domain 을 제외한 executive functions and speed of processing information, memory, visuospatial skills 와 같은 특정 cognitive domains 에서 더욱 저하된 수행을 보였습니다. 이는 결국 cardiovascular risk 를 조절하는 것이 cognitive deterioration 예방을 위한 factor 가 될 수 있다는 점을 시사합니다.