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Alzaha Webzine

AAIC 2020

Imaging Biomarkers and Alzheimer’s Prevention

한림대병원 김여진

  • Imaging biomarker

    알츠하이머병의 진단은 amyloid, tau, neurodegeneration을 측정하여 진단을 한다. 알츠하이머병은 beta amyloid 가 tau accumulation을 유발하고 이 것이 brain atrophy를 가속화하여 cognitive decline을 초래해 dementia 증상을 일으킨다. 알츠하이머병의 imaging biomarker 중에서 tau accumulation과 neurodegeneration은 알츠하이머병에 특이적인 마커는 아니나 증상과의 연관성이 높고 amyloid beta accumulation은 가장 먼저 일어나기는 하지만 알츠하이머병 증상과 연관성은 낮다.

  • 임상적인 진단과 biomarker 기반 진단의 불일치

    • 알츠하이머병으로 임상 진단을 받은 사람 중 아밀로이드 배타 음성인 사람 또는 아밀로이드 베타 양성이나 타우 축적이 적은 사람

      • APOE e4 non-carrier
      • 80세 이상 고령
      • 남성
      • Less cognitive decline
      • More cerebrovascular and other pathology

    • 알츠하이머병으로 임상 진단을 받은 사람 중 아밀로이드 베타 양성인 사람 또는 아밀로이드 베타 양성이면서 타우 축적이 높은 사람 ➔ amyloid beta pathway

      • APOE e4 carrier
      • 75세 이하의 젊은 연령
      • 여성
      • More cognitive decline
      • More “pure” AB/tau pathology

    • 인지기능 정상인 중 아밀로이드 양성으로 전환되지 않은 사람

      • APOE e4 non-carrier
      • 남성
      • Less cognitive decline
      • More cerebrovascular and other pathology

    • 인지기능 정상인 중 아밀로이드 양성으로 전환된 사람 ➔ amyloid beta pathway

      • APOE e4 carrier
      • 여성
      • More cognitive decline (5년 뒤 기억력 저하가 더 심함)
      • More “pure” AB/tau pathology (5년 뒤 tau PET uptake 증가)

  • 적합한 amyloid, tau targeted therapy

    • 대상군: amyloid beta pathway를 따르는 사람
    • 적합한 시기
      Primary prevention intervention: 아밀로이드 베타 축적이 시작하여 축적의 속도가 느려질 때까지인 7-10년
      Secondary prevention intervention: 아밀로이드 베타 축적의 속도가 느려진 후 경도인지장애 증상을 보일 때까지 시기인 약 10년
    • APOE e4 carrier: APOE e4 non-carrier 보다 15-19년 빨리 amyloid 양성 threshold에 도달

  • amyloid beta pathway를 따르지 않는 사람들의 예방 및 치료

    Amyloid beta pathway를 따르지 않는 사람들은 cerebrovascular pathology가 더 많다. 혈관성 위험요인과 아밀로이드 베타가 synergistic effect를 보인 연구 결과도 있고, LDL cholesterol 이 높을수록 amyloid beta accumulation 이 증가한 연구 결과도 있다.
    FINGER study 나 SPRINT-MIND trial에서 vascular risk factor를 줄이는 intervention을 시행하여 인지저하 예방에 도움이 됨을 보였다. 하지만 intervention이 뇌내 알츠하이머병의 병리소견을 줄이는 지에 대해서는 밝혀지지 않았다.
    미국에서는 현재 POINTER study를 진행하고 있는데, 이는 인지기능이 정상이나 치매의 위험요인이 있는 노인을 대상으로, 운동, 식이조절, 인지훈련, 위험요인관리에 대한 건강상담 등의 multidomain lifestyle intervention을 시행하여 인지기능 향상 및 치매발생 감소의 효과를 보이는 지 보려는 연구로, 이 연구의 sub-study 에서는 MRI와 amyloid, tau PET을 시행하여 intervention을 통해 어떤 imaging biomarker를 가진 사람에서 intervention이 더 효과가 있는지, intervention 이 amyloid pathology 및 cerebrovascular pathology를 감소시키는 지 보려고 계획 중이다

  • 결론

    이들 내용을 종합해볼 때 가장 중요한 것은 치료에 적합한 대상자를 찾아 적절한 시기에 적합한 치료를 시행하는 것이다.

    References

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Biomarker of vascular cognitive impairment and dementia; informing disease mechanism

명지병원 정영희

Donna M Wilcock PhD, University of Kentucky

치매환자들을 뇌부검을 해보면 임상적으로 알츠하이머 진단받은 환자들도, small vessel disease, TDP 43에 의한 LATE 등 다양한 pathology 가 존재한다. 최근 알츠하이머 병 뿐만 아니라 VCID 에 대한 fluid biomarker 도 개발되고 있다. 미국에서 MarkVICID 라는 consortium을 만들어서small vessel disease biomarker를 개발하고 cross site validation 을 하고 있다.

  • Endothelial signaling kit (VEGF-D, PlGF, bFGF)

    • 초기 뇌혈관질환에서의 endothelial dysfunction 이 보상적으로 endothelial, angiogenesis signaling을 upregulation 시킴.
    • longitudinal preliminary data에 따르면 baseline signal 이 가속화된 백질 손상과 인지저하를 예측할 수 있음.
    • cross-sectional data에서 (아밀로이드 PET 에서의 amyloid를 보정하였을 때도) endothelial signaling이 증가하면 cerebral free water 가 증가되고 전체 뇌의 FA 값이 감소함.

  • Endothelial -derived exosome kit (CBb, C3b, C1q)

    • small vessel disease 로 인해 생긴 면역 반응을 정량화
    • 뇌혈관 질환 초기에 endothelial inflammation 이 있다는 가설에 기반
    • 예비연구 결과는 정상군에서 WMH있는 군과 없는 군에서 유의한 차이가 있는 것으로 나타남.

    CSF stratification kit (PlGF, placental growth factor)

    • CSF PlGF는 WMH volume과 비례적인 관계를 보임
    • 환자들을 알츠하이머병, 혈관성 치매, mixed dementia 로 stratify 가능함.
    • 예Human 뇌조직에서 PlGF를 염색한 것에서 정상인에 비해서 VCID 환자에서 혈관의 pericyte 와 astrocyte에 PlGF 가 많음.
    • hyperhomocysteinemia mouse의 뇌조직에서 PlGF를 staining 하였을 때도 혈관주변과 astrocyte에서 PlGF가 증가함
    • plasma, brain gene expression, brain protein expression을 보았을 때도 VCID에서 PlGF가 유의미하게 상승되어 있음.

References : 제시된 결과들이 주로 예비연구 결과로 publish 된 논문을 찾기 어려웠습니다

Neuroimaging: Imaging The Human Synapse In AD

전북대병원 김고운

Session Chairs: Joana Pereira, Eric Salmon.
UCB J PET은 synaptic vesicle glycoprotein 2A 에 붙는 tracer 를 이용한 PET 입니다. 2014년에 처음 개발이 되었고, presynapse 의 SV2A 에 붙어서 Synaptic vesicle 의 density 를 측정하게 됩니다. CSF biomarker로는 Neurogranin, Gap-43, SNAP-25, SYT1 이 있는데, Neurogranin은 postsynaptic, Gap-43, SNAP-25, SYT1 는 presynaptic protein을 반영하는 biomarker입니다.
1) Ayla Mansur et al. Characterization of 3 PET Tracers for Quantification of Mitochondrial and Synaptic Function in Healthy Human Brain: 18F-BCPP-EF, 11C-SA-4503, and 11C-UCB-J J Nucl Med 2020 61:96-103

  • Association between Cerebral Amyloid Accumulation and Synaptic Density in Alzheimer’s Disease: A Multitracer PET Study, Ryan S. O'Dell.

    Amyloid pathology 와 synaptic density의 correlation을 보았던 연구인데, UCB J PET과 Pib PET data 를 분석하였고, AMCI에서는 hippocampal synaptic density 와 pib global amyloid deposition이 negative correlation을 보이는 반면, AD에서는 cortical synaptic density 가 와 Pib PET global amyloid deposition이 negative correlation을 보였습니다.
    1) Chen MK et al. Assessing Synaptic Density in Alzheimer Disease With Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Positron Emission Tomographic Imaging. JAMA Neurol. 2018 Oct 1;75(10):1215-1224

  • Regional tau pathology is associated with loss of synapses and reduced synaptic activity: a combined [18F]flortaucipir, [11C]UCB-J and magnetoencephalography study, Emma M. Coomans.

    Tau pathology 와 synaptic density 그리고 synaptic activity 의 연관성을 보여준 연구입니다. Tau PET, UCB J PET, MEG data를 분석하였고, Tau PET에서 uptake가 증가하는 영역에서 UCB J PET 은 reciprocal하게 uptake가 떨어지는 것을 볼 수 있습니다. 또한 MEG 에서는 Tau uptake 가 증가하는 경우 delta activity가 더 증가하여서, Tau pathology는 synaptic loss 그리고 oscillatory slowing과 관련이 있음을 보여주었습니다.
    1) Ehrenberg AJ, Khatun A, Coomans E, et al. Relevance of biomarkers across different neurodegenerative diseases [published correction appears in Alzheimers Res Ther. 2020 Jun 9;12(1):71

  • Microglial activation indexed by [11C]PBR28 is associated with synaptic depletion in theAlzheimer’s disease spectrum., Joseph Therriault.

    Neuroinfammation biomarker와 CSF synaptic biomarker의 연관성을 보여준 연구입니다. Microglial activation을 보여주는 TSPO PET 과 CSF synaptic biomarker 그리고 CSF inflammation biomarker를 분석하였습니다. SNAP-25 가 TSPO PET과 가장 좋은 correlation을 보여주었고 CSF에서는 SNAP-25, SYT1이 TREM2, YKL40와 가장 correlation을 보여주었습니다. 따라서 synaptic biomarker는 neuroinflammation biomarker와 관련이 있음을 알 수 있습니다.

  • Untangling the roles of amyloid and tau in synaptic and axonal loss in the course of Alzheimer’s disease, Joana B. Pereira.

    초기단계에서는 Ng 의 증가가 amyloid PET, fMRI와 와 positive correlation을 보여주었고 후기단계에서는 NfL 증가가 tau PET 와 positive correlation, Tau PET은 DTI에서 Parahippocampal tract의 FA값과 negative correlation을 보여주어서, 연구자의 가설인 Amyloid deposition이 먼저 발생하고, synaptic change가 진행하고, 이어서 Tau deposition이 있고 axonal degeneration 순서로 진행한다는 것을 뒷받침 해주었습니다.

  • SNAP25 reflects amyloid- and tau-related synaptic damage: associations between PET, VBM and cerebrospinal fluid biomarkers of synaptic disfunction in the Alzheimer’s disease spec trum, Andréa Lessa Benedet.

    Amyloid PET, tau PET, sMRI, CSF biomarker를 분석하였고 SNAP-25가 모든 image과 가장 좋은 correlation을 보였습니다.

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