Methodologic development and advancements in clinical trials targeting vascular cognitive impairment and dementia (VCID)

여의도성모병원 신경과 임은예

• Developing appropriate methodologies for effective clinical trial engagement in vascular cognitive impairment and dementia

  고령 치매환자에 있어 혈관손상의 역할이 강조되고 있으며, 치매예방을 위해 여러가지 혈관성 위험인자의 조절이 중요하다는 사실이 발표되고 있다. 하지만, 치매의 치료에 있어 혈관성 인자의 조절에 대한 결과가 연구마다 상이하며, 혈관성 인지장애 환자에서의 효과적인 치료약물은 없는 상태이다. 앞으로 혈관성 인지장애환자에 있어서의 효과적인 임상연구를 위하여 혈관성 인지장애를 정의하는 진단적 방법 및 바이오마커의 개발을 포함한 방법론적인 개선이 반드시 필요하겠다.

  References

  • Iturria-Medina Y et al: Early role of vascular dysregulation on late-onset alzheimer's disease based on multifactorial data-driven analysis. Nat Commun. 2016 Jun 21;7:11934
  • Livingston G, et al.: Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017 Dec 16;390(10113): 2673-2734.

• VCID programs and Vision

  최근 미국에서 혈관성 인지장애에 대한 관심이 높아지고 있으며, 대표적으로 진행되고 있는 임상프로젝트 두가지를 소개한다. 첫째는 Mark VCID 로, 대뇌소혈관 질환의 바이오마커를 규명하고 검증할 목적으로 만든 컨소시움으로, 체액 (혈액 및 CSF) 및 신경영상 바이오마커에 대한 연구들이 활발히 이루어지고 있다. 다음으로 DISCOVERY 연구이고, 이것은 뇌졸중 후 환자에서 어떠한 임상적 요인과 동반질환이 뇌졸중과 시너지 효과를 내어 인지장애를 유발하는지에 대한 연구이다.

  References

  • Gladman JT, et al.: Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: Research consortia that focus on etiology and treatable targets to lessen the burden of dementia worldwide. Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.). 2019;5:789-796.

• Epidemiology Informs Randomized Clinical Trials of Cognitive Impairments and Late-Onset, Sporadic Dementias

  관찰 역학 연구에서 확인되는 혈관성 위험인자가 왜 임상시험에서 치료적 효과를 입증하지 못할까? 이는 실제 혈관성 위험인자가 어느 시기에 노출이 되었는지에 따라 다른 영향을 미치며, 노화, 출생 코호트, 유전적 감수성 등과 같은 다양한 population의 특성을 반영하기 힘들기 때문이다. 따라서 이러한 intra-, inter- individual 다양성에 대해 포괄할 수 있을 때 성공적인 임상연구를 시행할 수 있을 것으로 생각된다.

  References

  • Gustafson DR et al : Epidemiology Informs Randomized Clinical Trials of Cognitive Impairments and Late-Onset, Sporadic Dementias. J NeurolNeuromedicine (2018) 3(5): 13-18

• Subject Selection and identification of optimal clinical outcome measures in dementia trials focused on vascular cognitive impairment and dementia

  역학연구와 임상연구 사이의 차이를 줄이기 위해서는, 임상연구계획 시 집단 모집에 있어 연령, 성별, 인종, 유전적 위험인자, 치매의 유형, 동반 위험인자 등에 대한 고려가 필요하겠으며, 치료의 적절한 기간 및 용량, combination 여부, 결과를 볼 수 있는 적절한 측정 도구에 대한 고려가 필요하겠다.

  References

  • Peters R, et al: Combining modifiable risk factors and risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(1):e022846

Alzheimer’s Prevention Initiative Generation Program(API): Baseline characteristics and umibecestat results during treatment and follow-up

서울 성모병원 호성희

API generation 프로그램은 BACE1 inhifbitor인 umibecestat와 active immunotherapy인 CAD 106가 인지저하가 없는 APOE4 carrier환자에서 AD증상의 시작을 늦출 수 있는가에 대한 연구였으나 연구 도중 진행되지 않는 경한 인지저하 및 뇌위축을 보여 2019년 7월 연구가 종료되었습니다. 연구 종료이후 3개월동안 적어도 2달간 umibecestat 치료받은 사람을 대상으로 인지저하 및 뇌 위축의 reversibility를 알아보았고 reversibility가 확인되었습니다. 하지만 이에 대한 정확한 mechanism은 아직 알지 못하는 상태로 추가적인 연구가 필요합니다. 또한 아밀로이드 음성인 APOE4 homozygotes 그룹에서 umibecestat투여 시 경한 인지저하나 뇌 위축이 가장 적게 나타나고 약 중단 시 reversibility가 가장 두드러지게 나타나 추후에 BACE inhibitor사용 시 이러한 사람을 대상으로 예방효과를 알아보는 것이 좋을 것으로 생각됩니다.

References

• 1. Neumann U, Ufer M, Jacobson LH, Rouzade-Dominguez ML, Huledal G, Kolly C, L+*nd RM, Machauer R, Veenstra SJ, Hurth K, Rueeger H, Tintelnot-Blomley M, Staufenbiel M, Shimshek DR, Perrot L, Frieauff W, Dubost V, Schiller H, Vogg B, Beltz K, Avrameas A, Kretz S, Pezous N, Rondeau JM, Beckmann N, Hartmann A, Vormfelde S, David OJ, Galli B, Ramos R, Graf A, Lopez Lopez C. The BACE-1 inhibitor CNP520 for prevention trials in Alzheimer's disease. EMBO Mol Med. 2018 Nov;10(11)
• 2. Lopez Lopez C, Caputo A, Liu F, Riviere ME, Rouzade-Dominguez ML, Thomas RG, Langbaum JB, Lenz R, Reiman EM, Graf A, Tariot PN. The Alzheimer's Prevention Initiative Generation Program: Evaluating CNP520 Efficacy in the Prevention of Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2017;4(4):242-246
• 3. Lopez Lopez C, Tariot PN, Caputo A, Langbaum JB, Liu F, Riviere ME, Langlois C, Rouzade-Dominguez ML, Zalesak M, Hendrix S, Thomas RG, Viglietta V, Lenz R, Ryan JM, Graf A, Reiman EM. The Alzheimer's Prevention Initiative Generation Program: Study design of two randomized controlled trials for individuals at risk for clinical onset of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2019;5:216-227. Epub 2019 Jun 12
• 4. Langbaum JB, Hendrix S, Ayutyanont N, Bennett DA, Shah RC, Barnes LL, Lopera F, Reiman EM, Tariot PN. Establishing Composite Cognitive Endpoints for Use in Preclinical Alzheimer's Disease Trials. J Prev Alzheimers Dis. 2015 Mar;2(1):2-3

Repurposing Drugs Targeting Glia and Inflammatory Mechanisms

인천성모병원 나승희

• Targeting solTNF to Reduce Risk and Progression of Alzheimer’s Disease and Other Dementias

  RA 등 면역질환을 가진 환자에게서 AD/dementia prevalence가 높게 관찰되었는데, 이 중 anti-TNF agent를 사용하는 환자들은 오히려 치매에 대한 위험도가 낮게 관찰됨에 따라, anti-TNF agent를 사용한 trial들이 이루어지고 있습니다. 이 중 특히 neurodegeneration에 영향을 끼치는 soluble TNF/TNFR1 axis 를 target으로 한 연구 결과들을 소개하였습니다.

  References

  • 1. Steed, P.M., et al. (2003) Inactivation of TNF signaling by rationally designed dominant-negative TNF variants. Science, 301, 1895-1898.
  • 2. MacPherson, K.P., et al. (2017) Peripheral administration of the soluble TNF inhibitor XPro1595 modifies brain immune cell profiles, decreases beta-amyloid plaque load, and rescues impaired long-term potentiation in 5xFAD mice. Neurobiology of disease, 102, 81-95.

• Repurposing Senotlytic Therapies for Alzheimer’s Disease

  세포노화를 조절하는 senescent cell은 나이에 따라 증가하며, apoptosis에 저항성을 가지는 특성이 있는데 이를 제거하는 방법 중 하나가 senolytic drug을 사용하는 것입니다. 이 drug을 사용하여 세포의 노화를 늦춤으로써 AD에서도 효과적인지 연구가 이루어지고 있습니다.

  References

  • 1. Musi, N., et al. (2018) Tau protein aggregation is associated with cellular senescence in the brain. Aging Cell, 17, e12840.
  • 2. Zhang, P., et al. (2019) Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Nature neuroscience, 22, 719-728.

• Microglial Cells in AD: Good Guys or Bad Guys?

  Microglia는 뇌에서 다양한 기능을 담당하고 있으며, microglia의 활성화 표현형에 따라 neuroprotetive 하게도, pro-inflmmatory하게도 역할을 할 수 있습니다. 이러한 Microglial response가 단순한 bystander 가 아니라 AD progression에 관여한다는 gene studies들이 최근 꾸준히 발표되어 오고 있습니다.

  References

  • 1. Keren-Shaul, H. et al. (2017) A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer’s disease. Cell, 169, 1276-1290. e1217.
  • 2. Sierksma, A. et al. (2020) Novel Alzheimer risk genes determine the microglia response to amyloid‐β but not to TAU pathology. EMBO Molecular Medicine, 12, e10606.

• Finding New Uses for Old Drugs in Alzheimer’s Disease

  AD의 약제 개발을 위한 과정은 그 시간과 비용이 많이 들게 되어 drug repositioning / repurposing을 통해 새로운 치료법 개발을 가속화할 수 있습니다. 이 때 전사 스크리닝 접근법은 AD관련 전사프로파일을 표적으로 하여 치료 후보군을 발견하는 데 도움이 될 수 있습니다.

  References

  • 1. Ballard, C., Aarsland, D., Cummings, J., O’Brien, J., Mills, R., Molinuevo, J.L., Fladby, T., Williams, G., Doherty, P., Corbett, A. & Sultana, J. Drug repositioning and repurposing for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol . 2020 Sep 16.