AlzAha

Serum albumin to globulin ratio is related
to cognitive decline via reflection of
homeostasis : a nested case-control study

BMC Neurology (2016) 16:253

BACKGROUND

인지기능 장애의 정도는 여러 가지 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 나이, 성별, 교육, 인지검사 및 감정 등이 그 예가 될 수 있다. 또한 이전의 보고들에 의하면 인지저하를 일으키는 여러 원인들이 있었는데 그 대표적인 예가 직/간접적인 감염의 영향이었다. Helicobactor pylori와 Alzheimer’s disease (AD)와의 연관성에 대한 보고도 최근에 있었고, 그 외에 Chlamydia pneumonia, cytomegalovirus 그리고 Herpes simplex virus type1도 AD의 임상양상에 영향을 줄 수 있다고 한다. 더 나아가 ApoE allele 4 에서 inflammation-mediated damage가 인지장애의 중요한 표시일 수 있으며 결국에는 AD로 진행 시킬 수도 있다는 발표도 있었다. 이와 같이 점차 개개인에서 인지저하를 일으키고 결국 치매로 진행시키는 각각의 요소에 대한 관심이 많아지고 있으며, 이러한 관심은 초기 인지저하단계에서의 치료가 치매 단계에서의 치료보다 더 효과적이기 때문이기도 하다. 따라서 인지기능을 유발시킬 수 있는 다양한 요인들을 확인하고 초기에 발견하는 것이 가까운 미래에 치매를 예방하고 조기치료를 하는데 큰 도움이 될 것이다. 따라서 본 연구에서는 우리가 보통 건강검진에서 일반적으로 측정하는 몇몇 혈청 수치들이 인지저하의 예측인자가 될 수 있는지에 대해 알아보고자 한다.

METHODS

• Study participants 본 연구에서는 참가자들을 대상으로 자가 설문지, 의학적 진찰 및 혈액검사를 시행하였고, 이러한 검사는 Kyoto Industrial Health Association에 의해 이루어졌다. 2003년에서 2004년까지 역학조사를 통해 488명의 일본인이 대상자가 되었다. 이들 중 2006 년에서 2008년까지 273명의 참가자가 인지기능을 평가 받았고, 2012년에서 2014년까지 290명의 참가자가 인지기능 평가를 받았다. 이중 2006-2008년 인지기능평가에서 정상으로 판정된 151명의 참가자(101명의 남자와 50명의 여자)는 2012-2014년 인지기능평가에도 참가를 하였다. 이 151명의 참석자는 selection bias를 피하기 위해 모두 본 연구에 포함되었다.
• Cognitive testing 참가자들의 인지 저하를 평가하기 위해 훈련된 신경과 정신과 의사들에 의해 MMSE가 시행되었고 27점 이하의 점수는 인지저하로 정의하였다. 본 연구의 참가자중 34명은 인지 저하군에 적합하였는데, 이들은 2006-2008년 인지평가에서는 MMSE 28-30점으로 정상 인지기능을 보였으나, 2012-2014년에는 MMSE 24-27점으로 인지저하를 보였던 군이다. 다른 117 명은 2006-2008년에 정상인지기능을 보였고, 2012-2014년에도 MMSE 점수가 저하되지 않아 정상군으로 분류하였다.
• Medical information and biochemistry 본 연구에서는 각 대상들의 의학적 정보를 자가 설문지로 수집하였다. Blood chemistry data로는 다음과 같은 항목이 수집되었다. [ TG, Total cholesterol, HDL-C, non-HDL-C, total protein, albumin, A/G ratio, creatinine, uric acid, HbA1c, hsCRP, Antibody against C. pneumonia and H.pylori]
• Statistical analyses Inter-group comparisons가 이루어졌으며, contineous variables에 대해 unpaired t-tests 혹은 Mann-Whitney U-tests를 사용하였고, categorical variables (성별, ApoE4, 교육, 우울증상, viral seropositivity, 흡연 및 음주력 등)에는 Fisher’s exact tests 를 사용하였다. 각각의 변수와 인지저하군간의 관계를 의미 있게 조정하기 위해 logistic regression analysis로 나이, 성별, Apo E4 status, 교육, 흡연/음주력에 대한 보정하였다. 모든 통계적 분석에는SPSS(ver.18.0)를 이용했다.

  

RESULTS

• Associations between Cognitive decline (CD) and control participant characteristics
  2006-2008년과 2012-2014년 두 기간 모두에서 Non-HDL-C, total protein, HbA1c, H.pylori seropositivity 에서 인지 저하군이 정상군에 비해 의미 있게 높았다. 반대로 A/G ratio는 인지 저하군에서 의미 있게 저하된 결과를 보였다. 다음 단계로 위의 의미있는 변수들 (Non-HDL-C, total protein, HbA1c, H.pylori seropositivity, A/G ratio)에 대해 동시에 Multivariate analysis를 시행하였다. Stepwise forward selection method에 기초하여 A/G ratio는 낮은 OR(OR=0.092, 95% CI=0.010-0.087)의 인지기능저하 예측인자로, H.pylori seropositivity는 높은 OR (4.468, 95% CI=1.535-13.00)의 인지기능저하 예측인자의 결과를 보였다. 따라서 A/G ratio는 2006-2008년과 2012-2014년의 두 기간 동안 시행한 MMSE 점수와 양의 상관관계를 가지며, non-HDL-C, HbA1c 그리고 hsCRP는 MMSE 점수와 음의 상관관계를 보임을 확인하였다.

  

DISCUSSION

최근의 연구들에서는 인지기능 저하의 병적 요인으로 노화, 유전, 염증, 이상지질혈증, 당뇨 및 감염등 여러 가지 원인들을 꼽고 있다. 이번 본 연구에서는 H.pylori seropositivity가 인지기능의 심한 저하와 연관이 있음을 밝혔을 뿐 아니라 A/G ratio와 인지 저하와의 연관성에대해서도 보여줬다. Brain의 cholesterol metabolism과 amyloid plaque의 형성과의 관계도 현재 주목 받는 가설이며, 본 연구에서 입증된 non-HDL-C와 인지저하 관련성은 이 가설을 뒷받침하는 하나의 증거가 될 수 있다. 예방적인 측면에서 albumin은 항산화제이며, 신체 내 독소를 제거해주고, amyloid beta-peptide fibril의 형성을 억제하는 효과를 가지고 있다. 또한 몇몇의 연구에서는 low albumin level이 인지 저하 및 치매의 위험성과 관련이 있다고 발표한 바 있다. 그러나 본 연구에서는 인지저하의 빈도가 albumin이 아닌 A/G ratio와 연관된 것으로 보여졌다. 이러한 결과는 본 연구에서는 albumin level 이 인지 저하군과 정상군간에 차이가 없었다는 점과, total protein level이 인지 저하군에서 더 높은 경향을 보였고 이로 인해 albumin level차이가 없는 두 군에서 globulin level이 인지 저하군에서 더 높았던 데서 그 이유를 찾을 수 있을 것 같다. A/G ratio 의 감소는 만성 염증상태에서 보일 수 있으며 이는 serum globulin이 상승하는 암, 류마티스 질환, 만성 간질환, 신증후군에서 보일 수 있다. 따라서 Albumin과 globulin의 비율이 달라진다는 것은 이러한 질환들에 의해 몸의 항상성이 달라지는 것을 의미하는 것일 수 있고 이러한 환경이 인지저하에 영향을 미쳤을 것으로 추측된다. 이러한 우리의 연구에도 몇 가지 한계점들이 있었는데 첫 번째로는 대상 인원이 작았고, 남녀비율의 차이가 컸다는 점이다. 둘째로는 본 연구에서 H.pylori 감염을 혈청항체로 하였으나 그것은 H.pylori의 표준 진단법은 아니었다. 이러한 한계점들이 본 연구의 부족한 점이며, 따라서 본 연구와 같은 주제에 대해 더 많은 대상자를 포함한 연구가 필요한 이유가 되겠다.

광명 성애병원 신경과
윤영훈

사회적 정보를 지각, 처리, 해석하는 사회인지(social cognition)는 인간의 기본적인 신경인지능력이다. 뇌손상을 일으키는 거의 모든 신경장애들이 사회인지 기능을 손상시킬 수 있다. 사회인지의 손상은 traumatic brain injury, stroke 같은 급성 뇌손상의 현저한 임상증상일 수 있고, behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) 같은 만성 신경질환의 초기 핵심특징일 수도 있다. 그러나 Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), multiple sclerosis 같은 질환의 초기에는 사회인지 저하가 상대적으로 미묘하고 감지되기 어려울 수 있다. 그러므로 구조화된 사회인지 평가가 유용하다. 사회인지 저하가 의심되는 환자에서 사회인지 평가는 초기 신경학적 검사의 일부가 되어야 하고, 사회인지 손상 여부가 이후에도 추적되어야 한다.

사회인지 저하는 임상적으로 다음의 네 가지 방식으로 일어날 수 있다.

• 1) 마음이론(theory of mind, ToM) 손상 마음이론은 타인의 심적 상태를 이해하고, 이것이 자신과는 다를 수 있다는 것을 인정하는 것이다. 정서적 마음이론(affective ToM)이 타인의 감정, 정서 상태, 느낌을 이해하는 것이라면, 인지적 마음이론(cognitive ToM)은 타인의 인지 상태, 신념, 사고나 의도에 대한 이해를 필요로 한다.
• 2) 정서적 공감(affective empathy)의 부족 자기 중심적인 감정 반응은 공감적 반응이 아니다. 마음이론과 정서적 공감은 타인의 심적 상태를 이해하고 감정을 경험하게 함으로써, 사회지향적 행동, 공격성의 억제, 도덕적 추리에 중요한 역할을 한다.
• 3) 사회 지각(social perception) 손상 사회 지각의 실패는 기본적인 사회적, 감정적 단서들을 인식하고 반응(표정, 바디랭귀지나 목소리 해석하기, 시선과 같은 사회적 단서에 반응하기)하는데 문제를 보이는 것이다. 사회 지각의 손상은 사회적 상호작용을 이해하고 적합하게 반응하는 능력의 손상이다. 사실 비정상적인 사회 행동은 사회적 지각 손상의 직접적인 결과로 나타날 수 있다.
• 4) 비정상적인 사회 행동(social behavior) 비정상적인 사회 행동은 social tact의 부족, 매너 부족, 개인적 영역의 침해, 의사소통시 제스처 사용의 감소, 모르는 사람과의 친밀한 접촉 등을 포함한다.
  본 리뷰에서는 사회인지 저하가 나타나는 임상적 맥락과 신경생물학적 기반을 살펴보고, 이 기능장애를 평가할 수 있는 도구들에 대해서 살펴본다.

SOCIAL COGNITION IN CLINICAL CONTEXTS

많은 정신, 신경 질환에서 어느 정도의 사회인지 손상이 나타난다. 사회인지의 결함이 핵심 진단기준에 속하는 질환(bvFTD, autism spectrum disorder)부터 사회적 어려움이 종종 특출한 문제로 나타나는 PD, AD 같은 질환에 이르기까지 사회인지 결함의 정도는 다양하다. 사회인지 손상을 암시하는 여러 가지 증상 리스트(Box 1)를 참고하기 바란다.

NEUROBIOLOGICAL BASIS

• 신경해부학적 손상 특정한 뇌영역이 일관되게 네 가지 사회인지 네트워크(그림)와 연관되지만, 네트워크내의 영역들간 중첩도 존재한다. 사회인지의 손상은 사회인지와 관련된 뇌영역과 이 영역들간 연결의 손상 때문에 일어나는 것으로, large scale social network (between, within)의 상호작용 붕괴로 이해되어야 한다. 네 종류 사회인지와 일관되게 관련을 가진다고 보고된 뇌영역을 다음 그림에 제시하였다.

신경전달물질의 손상

Serotonin, GABA, dopamine과 같은 신경전달물질의 비정상적 기능이 사회인지 기능저하와 연관될 수 있다. 신경전달물질의 레벨과 인지기능 사이에는 역 U 형태의 관계가 있다(Yerkes-Dodson law). 연구들은 신경전달물질의 레벨을 실험적으로 조작하거나 약물을 투여하는 것이 사회인지 기능에 영향을 미친다는 것을 보여 왔다.
Neuropeptide인 oxytocin과 vasopressin이 특별히 사회인지와 사회행동에 중요한 역할을 한다. 행동연구들은 말초에서 oxytocin의 레벨이 높을수록 더 긍정적인 사회행동과 상관된다는 것을 보여왔다. 이 ‘social neuropeptide’를 부호화하는 유전자에서 변이가 사회행동들의 개인차와 관련되었다. Oxytocin과 vasopressin의 비강내 주입은 사회 감정적 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

CLINICAL ASSESSMENT OF SOCIAL COGNITION

네 종류의 사회인지 측정도구들을 선택하여 다음에 제시하였다. 측정도구들은 임상에서 사용되는 정도, 신뢰도와 민감도, 적합한 통제그룹이 포함되었는지의 여부에 따라서 선택되었다. 저자들은 네 종류의 사회인지기능 측정방법을 특정 질환의 예로 들어서 설명하였다. 마음이론은 schizophrenia, 정서적 공감은 autism, 사회적 지각은 AD, 사회적 행동은 bvFTD를 예로서 설명하였는데, 여기서는 측정도구들만 소개한다.

• 1) 마음이론: 적용 질환 예는 schizophrenia

  

• 2) 정서적 공감: 적용 질환 예는 autism

  

• 3) 사회적 지각: 적용 질환 예는 AD

  

• 4) 사회적 행동: 적용 질환 예는 bvFTD

  

CONCLUSION

이제 많은 신경질환에서 사회인지의 평가가 전통적인 신경인지 평가만큼 중요하다는 것이 인식되었다. 기억과 언어 기능 문제는 직업생활과 독립적 일상생활능력에 영향을 미치는데, 이 부정적 영향은 강한 사회적 네트워크를 통해 감소될 수 있다. 그러나 사회인지 결함은 인간관계를 형성하고 유지하는 능력을 손상시키기에, 사회적 상호작용을 통해 얻는 이점을 제거해 버린다. 그러므로 사회인지 저하가 의심되는 환자에서는 사회인지 기능저하에 대한 종합적인 평가가 신경재활 계획의 중심에 있어야 한다. 사회인지 평가가 신경인지 평가와 함께 사용되면 치료 의사결정과 결과를 향상시킬 수 있다.

삼성서울병원 신경과
이병화