치매의 약물 치료

건국대학교병원 신경과 문연실

알츠하이머병은 서서히 진행하는 인지기능 저하와 행동장애를 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환으로, 가장 흔한 치매의 원인이다. 알츠하이머병 환자의 뇌를 부검하여 현미경으로 관찰해보면, 아밀로이드베타 단백질(amyloid beta protein)로 구성된 노인판(senile plaque)과 과인산화된 타우단백 (hyperphosphorylated tau protein)으로 이루어진 신경섬유농축제(neurofibrillary tangle)가 관찰이 된다. 그러나 지난 십여년에 걸친 수 많은 연구 노력에도 불구하고 이러한 신경병리 소견이 왜 나타나는지, 그 기전을 포함하여 알츠하이머병의 원인은 아직도 완전히 밝혀지지 않고 있다.
최근까지 알츠하이머병에 대한 치료는, 기억과 학습에 중요한 신경전달물질인 아세틸콜린 (Acetylcholine)의 농도를 일시적으로 상승시켜 치료효과를 나타내는 방법을 이용하고 있다. Donepezil, rivastigmine, galantamine과 같은 가역성 콜린효소억제제 (reversible acetylcholinesterase inhibitor)에 의해 아세틸콜린이 분해되는 것을 억제시키는 방법인데, 이는 질병의 진행을 정지시키거나 되돌릴 수 없기 때문에 근본적 치료제가 될 수는 없다. 완전하지는 않지만, 알츠하이머병의 발병기전에 대한 이해가 진전되면서 이에 근거한 새로운 치료제들이 개발되고 있다. 아밀로이드베타 단백질과 과인산화 타우단백의 형성을 조절하여 알츠하이머병의 진행을 정지시키거나 완화시키는 질병 경과 변형 (disease modifying) 치료법이 대표적이다.(표 참고) 먼저, 아밀로이드베타 단백질 형성을 조절하기 위한 약물 치료법으로 경구 약물 요법과 백신 주사 요법이 시도되었다. 1상과 2상 임상시험에서 좋은 성적을 보여주었던 경구 약물 요법의 경우, 3상 임상시험에서 모두 좋은 효과를 보여주지 못하였고, 백신 주사 요법의 경우, 2상에서 무균성 뇌염이 발생하면서 임상시험은 중단되었다. 그러나, 최근 수동 면역을 이용한 백신 주사 요법이 1상, 2상 임상시험에서 안전성과 효과를 확보하면서 다시 시도되고 있으며, 현재까지 우리나라를 비롯한 전세계에서 3상 임상시험이 진행 중이다. 2019년 10월 Biogen/Esai사는 당사에서 진행한 EMERGE 연구 (A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Aducanumab (BIIB037) in Subjects With Early Alzheimer's Disease)의 분석 결과를 토대로, aducanumab을 최고용량인 10mg/kg으로 주사시 인지기능의 호전(Clinical dementia rating- sum of boxes, CDR-SB)이 입증되었다고 발표하였다. 세부 분석에서, aducanumab은 용량 의존적으로 뇌의 아밀로이드베터 단백질을 감소시키고, 뇌척수액에서 인산화 타우를 감소시켰다. 가장 흔한 부작용은 ARIA-E (Amyloid-related imaging abnormalities – edema) 와 두통이었다. 현재 Biogen사에서는 2020년 미국 FDA의 사용 승인을 신청한 상태이다. 과인산화 타우단백의 형성을 조절하기 위한 약물 치료로 대표적인 것은 methylthioninum chloride 경구 약물 요법이 있다. 현재 3상 임상시험이 진행 중인데, 이 약물을 복용한 사람은 소변이 파랗게 염색되어 위약군을 가정할 수 없는 것이 대표적인 단점으로 지적되고 있다. 그 외에도, 항염증, 미토콘드리아의 기능 안정화 등 다른 기전을 이용한 약물 치료들도 진행되고 이다. 알츠하이머병은 노년기 치매의 대부분을 차지하고 있는 진행성 신경퇴행 질환이다. 그러나, 아직 알츠하이머병의 진행과정을 변형시키거나 억제할 수 있는 결정적 방법은 없으며, 대증요법제들도 매우 제한적인 약효를 보이고 있을 뿐이다. 아직 효과가 입증된 질병경과변형치료법(disease modifying therapy)이 없는 상황에서는 콜린계를 표적으로 하는 대증치료가 유일한 선택일 수 밖에 없다. 장래에는 여러 표적을 동시에 치료하는 복합요법이 주류를 이룰 것으로 기대된다.

최근 이루어지고 있는 임상시험과 그 약제들의 기전