알츠하이머병에서의 우울증

보훈공단 중앙보훈병원 신경과 양영순

우울증은 알츠하이머병에서 가장 흔한 증상 중에 하나이며 대 부분 20%-30% 정도로 보고되고 있다. 노년기에 처음 발생하는 우울증은 알츠하이머병의 전구증상이거나 주요 위험인자일 가능성이 있다. 또한 알츠하이머병에서 우울증이 동반될 경우 동반되지 않는 경우보다 환자 자신의 삶의 만족도, 일상생활 수행 능력, 신체적 공격성 등의 손상이 심하다. 결과적으로 환자보호자들이 더 많은 부담을 갖게 되고, 더 빨리 요양원에 입소하게 된다.
우울증과 알츠하이머병과의 관계는 매우 복잡하며 여러 가지 방 법으로 연관되어 있을 수 있다. 첫 번째로 알츠하이머병과 우울증이 독립적으로 나타날 수 있고, 두 번째로는 인지기능장애의 이차적 반응으로 우울증이 발생하는 경우가 있으며, 마지막으로 우울증이 알츠하이머병의 위험인자이거나 알츠하이머병의 병태생리적 인 원인에 의해 발병되는 경우이다. 우울증 가족력 유무, 우울증 개인병력, 여성, 그리고 젊은 나이에 발병할 경우 등이 알츠하이머병 에서 우울증과 연관된 위험인자로 보고되었다.
알츠하이머병과 우울증의 연관관계 연구는 주로 후기발병우울 증(late-onset depression [60세 이상 발병])과 알츠하이머병 관계에 대한 연구이다. 그러나 후기발병우울증이 대부분 알츠하이머병의 전 구증상이거나, 초기 증상임을 감안할 때 이것이 진정한 위험인자인 지는 논리적으로 확인하기 어려운 문제가 있다. 반면 초기발병우울 증(early-onset depression)은 주로 젊은 사람이나 중년기에 발병하고 치매발병 전까지 긴 유병기간을 가지기 때문에 우울증이 알츠하이머병 발병에 진짜 위험인자인지를 알게 해줄 수 있다. 따라서 이주제를 고찰하기 위해서는 후기발병우울증과 초기발병우울증 연구 2가지를 분리하여 고찰하는 것이 좋다.

현재까지 후기발병우울증과 알츠하이머병에 대한 종단적 연구는 12개이며 이 중 7개 연구는 우울증이 2-5.6배 알츠하이머병 발병 위험을 증가시키는 것으로 보고하고 있다[3, 4, 23-27]. Wilson 등은 5.3년 추적한 종단적 연구에서 나이와 교육수준과 관계없이 처음 우울증 증상의 개수에 따라 평균5%의 인지기능이 저하됨을 보고하였으며, Devanand 등 역시 2.54년 추적 조사한 연구에서 우울증이 인지기능 장애가 없는 노인보다 경도인지기능 장애에서 훨씬 많으며 우울증이 치매 발병률을 2.94배 증가시킨다고 보고하였다. 3개 연구에서는 후기발병우울증과 알츠하이머병이 전체적으로는 연관성이 떨어지지만 어떤 특정 군과는 연관이 있다고 보고하였다. 12개의 연구 중에 2개의 연구에서만 둘 사이의 연관성을 찾지 못하였다. 우울증과 치매와의 상관성이 관찰되지 않은 연구 중 한 연구는 신뢰성이 떨어지고 다른 한 연구에서는 자가보고 형식으로만 우울증을 관찰하였기 때문에 회상 치우침(recall bias)이 있을 수 있다. 또 다른 연구에서도 우울증 자체만으로는 인지기능 저하의 위험인자가 아니며 우울증 증상이 악화되는 경우에만 인지기능 저하와 연관성을 보고하였다.

3,777명 환자를 14년 추적 조사한 PAQUID cohort 연구에서 350명이 알츠하이머병으로 발병하였으며 우울증상은 알츠하이머병 발 병 7-8년 전부터 우울증 증상이 대조군에 비하여 심하여 알츠하이머병 발병 상당 기간 이전부터 우울증 증상이 전구증상으로 나타나는 것을 보여준다. 가장 긴 17년 추적 조사 연구에서는 우울 증이 치매 발병률을 70%까지 증가시키는 것으로 보고하였으며, 이것은 오랜 기간을 추적하면 치매 발병의 위험인자로서 우울증을 좀 더 확인할 수 있다는 것을 시사한다. 후기발병우울증 연구의 특성상 이러한 연관성이 알츠하이머병 우울증의 전구증상인지, 알츠하이머병 발병의 결과인지, 아니면 진짜 위험인자인지를 정확하게 구분할 수가 없다. 하지만 지금까지의 연구결과를 보면 알츠하이머병과 후기발병우울증과는 어떤 의미 있는 관계가 있음을 알 수가 있다.

알츠하이머병에서 우울증 진단과 진단기준

알츠하이머병에서 우울증은 신경과에서 주로 보는 영역의 질환과 정신과에서 주로 보는 영역의 증상이 마주치는 곳으로 많은 관심을 받는 분야인 동시에 두 가지를 동시에 전문적으로 파악하기 쉽지 않은 영역이다. 하지만 이러한 어려움은 단지 이 분야가 각 영역 분야의 경계선에 있기 때문 만은 아니다. 좀 더 근본적인 문제는 노인이나 알츠하이머병과 같은 치매에서 나타나는 “우울증이라고 불리는” 현상이 갖는 비전형성과 이에 대한 경험이나 연구가 부족하기 때문이다.
알츠하이머병에서 우울증 진단이 어려운 이유는 첫 번째로 알츠하이머병과 같이 치매가 있는 환자는 본인의 증상에 대해서 잘 인식하기 어려우며, 치매에 흔히 동반되는 언어장애 때문에 환자 자신의 정서를 정확하게 전달하기가 어렵기 때문이다. 두 번째로는 우울증 증상은 우울증 증상이 없는 치매 환자에서도 흔히 관찰되는 증상인 경우가 많다. 세 번째로는 알츠하이머병에서 우울증과 조기 발병 우울증의 임상양상이 다를 수 있고 네 번째로 우울증과 무감동을 치매환자에서는 구분하기 쉽지 않다는 점이다. 마지막으로 이런 특징 때문에 치매 환자에서 우울증의 진단 도구들의 신뢰성이나 일치율이 떨어지게 된다. 예를 들어 우울증 진단에 가장 많이 사용 되는 DSM진단기준에 서 이전 DSM-III 진단기준이 우울기분(de- pressed mood)을 강조하였던 것에 비하여 DSM -IV-TR에서는 “흥미나 쾌감의 저하(loss of in- ter- est)”를 더 강조하였다. 하지만 “흥미나 쾌감의 저하”는 우울증을 가진 알츠하이머병 환자뿐 아니라 전혀 기분장애(mood disorder)가 없는 알츠하이머병 환자에서도 흔하게 보이는 증상이며 결과적으로 더 많은 환자들이 우울증진단 기준에 포함될 수 있는 여지를 주었다. 또한 이전 DSM-III와 마찬가지로 DSMIV-TR 의 진단기준은 환자가 자신의 기분 변화, 흥미감소, 절망(hopelessness) 등을 표현할 수 있는 언어능력과 인지능력을 필요로 하고 있다. 그런데 이런 능력이 알츠하이머병 환자에서는 병의 진행 정도에 따라서 다양하게 손상된다. 더구나 위축(withdrawal)이나 사회적 고립(social isolation)과 같은 우울증 증상은 우울증을 보이지 않는 알츠하이머병 환자에서도 흔하게 관찰되기 때문에 이 둘을 어떻게 구별할 것인지 어려운 문제이다.

뿐만 아니라 알츠하이머병 우울증과 조기발병우울증은 유병률, 과거력, 가족력, 심한 정도, 자살기도, 증상의 지속기간, 예후, 치료에 대한 반응 등이 차이가 난다. 예를 들면 알츠하이머병에서 우울증은 조기발병 우울증에 비하여 증상이 덜 심하며, 호전과 악화를 지속적으로 반복하는 경향이 있고, 자살욕구나 기도가 거의 없으며, 성별차이가 없고, 심리사회적 요인이 뚜렷하지 않다. 또한 알츠하이머병 우울증 환자는 종종 슬픈 감정(sad feelings)을 보이지 않으며 우울감보다는 동기결여(lack of emotion)나 쾌감손실(loss of pleasure)이 더 심하고, 종종 망상이나 무감동과 같은 다른 행동증상을 동반한다[40]. 뿐만 아니라 현상학적으로 같은 증상이라도 알츠하이머병 환자에서 발생하는 증상은 원인이 다를 수 있으며 치료가 가능한 경우가 많다. 예를 들어 우울증 증상 중, 체중감소, 수면장애, 피로감 등은 우울증 자체보다도 치매 자체의 증상이거나 다른 내과적 질환과 연관될 수 있고 이들에 대한 특이한 치료가 가능할 수가 있다.
우울증 진단에 사용되는 DSM-IV 주요 우울증 진단기준이 좋은 진단도구이기는 하지만 이 진단기준은 인지기능 손상이 없는 환자를 대상으로 한 기준이다. 위에 서술한 바와 같이 알츠하이머병에서의 우울증은 기존우울증과 다른 임상적 특징이 있기 때문에 치매나 알츠하이머병에 특화된 우울증 진단도구를 사용하기도 한다.

이 중 Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD)이 많이 사용되는 도구인데 이것은 직접적인 관찰이나 환자 상담 뿐 아니라 간 병보호자와의 상담을 19개 항목에 기록하는 것이다. 환자와 환자 간병인 모두에게 정보를 얻음으로써 우울증 증상에 특이한 증상과 치매와 관계된 증상을 구분하게 하는 항목을 포함하고있다. 이것은 높은 신뢰도와 예민도를 가지고 있다.
두 번째로 2002년에 Olin 등은 치매환자의 특성을 고려하여 DSM IV-TR 주요우울증 진단기준을 변형한 알츠하이머병 우울증 진단기준을 만들었다. 우선 알츠하이머병 우울증의 임상적 특성을 고려하면 주요 우울증 증상을 5가지 이상 충족시켜야 한다는 기준은 알츠하이머병 우울증 진단이과소평가 될 수가 있다. 따라서 이 진단기준에서는 필요한 증상의 숫자를 5가지에서 3가지로 줄였고 거의 매일 나타나야 한다는 조항은 포함시키지 않았다. 과민성(irritability)과 사회적 절연(social isolation)증상이 추가되었고, 흥미나 쾌감의 소실을 긍정정동(positive affect)의 감소 혹은 사회적 접촉과 일 상생황에서의 즐거움 감소로 대체하였다(Table 1). National Institute of Mental Health (NIMH)에서는 이 진단 기준을 이용하여 101 명의 알츠하이머병 환자 코호트 연구에서 높은 민감도와 특이도를 확인 하였으며, 다른 진단기준과 비교할 때(DSMIV criteria [36%], Cornell Scale [30%], and the Geriatric Depression Scale [33%])보다 우울증을 많 이(44%) 발견하였다.

알츠하이머병에서 우울증의 원인은 아직도 정확하게 알려져 있지는 않지만 우울증이 주로 알츠하이머병발병 5년 이내나 발병 직후에 나타나는 것으로 보아 두 증상이 공통의 신경병리적 기전을 가질 것으로 생각한다. 우선 알츠하이머병의 대표적인 병리생태기전인 뇌에서 아세틸콜린(acetylcho- line)의 감소가 인지기능 장애 뿐아니라 초조, 정신병, 우울증, 무감동, 탈억제, 불안, 식사장애, 수면장애 등과 밀접하게 연관이 있으며 이러한 증상들이 콜린계 약물을 투여하면 호전되는 것으로 보아 우울증도 콜린신경계의 감소 와 밀접한 연관성이 있을 가능성이 있다(콜린신경계 가설). 그러나 아세틸콜린 신경계 감소만으로는 알츠하이머병에서 우울증 이 충분하게 설명되지 않는다.
최근에 알츠하이머병 환자의 뇌부검, 기능적 영상 연구 등에서 뇌 내에 모노아민(monoamines)의 결핍과 항우울제 약물에 일부 반 응하는 것으로 보아 알츠하이머병에서 monoamine 결핍이 우울증과 밀접하게 연관되어 있을 것으로 여겨진다. 알츠하이머병 환자를 부검한 연구에서 알츠하이머병 환자에서 대조군 환자에 비하여 청색반점(locus ceruleus)과 등쪽솔기핵(dorsal raphe nucleus)에서 이상 소견을 보였으며 특히 우울증을 동반한 알츠하이머병 환자 에서 신경세포 소실이 더 심하였다. 해부학적으로는 알츠하이머병 환자에서 대조군에 비하여 상전두이랑(superior frontal gyrus), 전측두엽과 하측두엽(an- terior and inferior temporal lobes), 방추형이랑(fusiform gyrus) 등에서 세로토닌 감소가 보고되었고, 주요 우울증을 동반한 치매 환자에서 우울증이 없는 환자에 비하여 뇌피질에서 노르에피네프린(norepi- nephrine)과 세로토닌(serotonin)이 10-20배 감소된 것이 보고되었다. 최근에 발달한 생전에(in vivo) 세로토닌 수용체를 검사할 수 있는 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 영상 연구에서도 알츠하이머병 환자 에서 정상대조군에 비하여 세로토닌 5HT2 수용체의 감소가 보고 되었다. 알츠하이머병 주요 병리소견인 아밀로이드판(amyloid plaque)과 신경원섬유매듭(neurofibrillary tangle burden)과 관련해서는 우울증 과 관계가 있다는 보고뿐 아니라 관계가 없다는 보고도 있는 것으로 보아, 이 병변은 알츠하이머병에 대한 이차적 반응이거나 이 병변이 위치한 구조와 연관되었을 것으로 생각한다.

알츠하이머병에서 우울증은 흔하게 동반되는 증상이다. 하지만 알츠하이머병에서 환자가 인지기능의 저하로 인한 병에 대한 인식 장애, 그 증상을 표현할 수 있는 능력의 저하 등 때문에 일반주요 우울증에 비하여 진단하기가 쉽지않고 또한 그 증상의 양상도 조기 발병우울증과 차이가 있을 수 있다. 또한 아직까지도 적정한 임상 연구가 많지 않기 때문에 적절한 치료방법에 대한 지침도 아직까지는 유동적이며 좀 더 많은 연구가 필요하다.

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